一、發(fā)病原因

正常人吞噬細(xì)胞具有不依賴氧殺菌和依賴氧殺菌兩套殺菌系統(tǒng)，一般情況下，依賴氧殺菌系統(tǒng)更為重要，CGD患者的吞噬細(xì)胞NADPH氧化酶活性顯著降低，甚至缺乏，NADPH氧化酶是吞噬細(xì)胞在吞噬過程中觸發(fā)“呼吸爆發(fā)”的重要酶，NADPH氧化酶活性降低或缺乏，“呼吸爆發(fā)”受損，不能產(chǎn)生足量的活性氧，過氧化氫，致吞噬細(xì)胞依賴氧殺菌功能降低，吞噬細(xì)胞吞噬微生物后不能有效地殺滅微生物，導(dǎo)致患者對(duì)細(xì)菌，真菌易感性增高，發(fā)生反復(fù)慢性感染，吞噬細(xì)胞NADPH氧化酶由兩個(gè)細(xì)胞色素b膜亞單位（h亞單位，22kDa及β亞單位，91kDa）和兩種胞漿可溶性協(xié)同因子（67kDa，47kDa）構(gòu)成，91kDa亞單位由性染色體CGD基因編碼，80％～90％的細(xì)胞色素b貯存在中性粒細(xì)胞特異顆粒中，分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NADPH氧化酶缺乏者在不同的病例該酶的分子缺陷有差別，且與本病的遺傳方式有關(guān)。

二、發(fā)病機(jī)制

1、正常粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌吞噬，脫顆粒產(chǎn)生過氧化氫，并在吞噬細(xì)菌后釋放新生態(tài)氧，使碘，氯化合物氧化為游離的碘和氯，形成完整的過氧化氫-過氧化物酶-碘離子殺菌系統(tǒng)，本病由于缺乏葡萄糖氧化酶，不能產(chǎn)生過氧化氫，以致對(duì)不能產(chǎn)生過氧化氫的細(xì)菌如金黃色葡萄球菌，白色念珠菌，克雷白桿菌，E組大腸埃希桿菌，黏質(zhì)沙雷菌等的殺菌功能，但對(duì)能產(chǎn)生過氧化氫的鏈球菌，肺炎球菌仍有殺滅作用，總之，是有粒細(xì)胞內(nèi)過氧化物殺菌力缺乏而造成的疾病，性聯(lián)隱性遺傳的慢性肉芽腫病的各亞型均是由于編碼細(xì)胞色素b的qp91-phox亞單位基因突變引起，該基因被命名為CYBB（MIM306400），含有13個(gè)外顯子，位于X染色體xp211.1，約占30kb，根據(jù)多中心國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)261例性聯(lián)CGD患兒的分析結(jié)果，該基因突變存在明顯的異質(zhì)性，多有家族特異性，基因缺失，錯(cuò)入突變和無(wú)意義突變發(fā)生率接近，分別占全部突變的20％；剪切為點(diǎn)突變（16％）和插入（10％），則占剩余突變的大部分，目前還發(fā)現(xiàn)存在兩種調(diào)節(jié)突變，CyBB基因突變的分布無(wú)明顯的突變熱點(diǎn)，似乎有一定的隨機(jī)性。

2、總之，大多數(shù)性聯(lián)CGD是由于CyBB編碼區(qū)和剪接區(qū)突變引起，而不是由基因調(diào)空區(qū)發(fā)生缺失引起，大多數(shù)突變影響mRNA和（或）該蛋白的穩(wěn)定性，qp91-phox基因突變的多樣性與性聯(lián)CGD的臨床異質(zhì)性相平行，利用四唑氮藍(lán)試驗(yàn)（NBT）和流式細(xì)胞儀對(duì)O2產(chǎn)量進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)的5％病人，中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)活性正常；95％粒細(xì)胞缺乏呼吸爆發(fā)活性，細(xì)胞色素b的總量約為正常的5％，推測(cè)可能只有少量細(xì)胞克隆有細(xì)胞色素b水平正常，呼吸爆發(fā)活性完全，調(diào)空區(qū)突變將不利于細(xì)胞色素b的表達(dá)。

反復(fù)并發(fā)各種嚴(yán)重感染，如肺炎，膿胸，肺膿腫，腸炎和結(jié)腸炎，可至肛瘺，常見于肝臟，脾臟，肺及骨骼發(fā)生膿腫，發(fā)生腦的曲霉膿腫，食管，小腸和輸尿管可發(fā)生阻塞，常致身材矮小，并發(fā)紅斑狼瘡，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

1、感染

通常在生后數(shù)月出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，大多數(shù)CGD患兒在出生后第1年內(nèi)至少會(huì)發(fā)生一次嚴(yán)重的感染，確診CGD可能會(huì)延遲至青春期或成年后，甚至60歲才確診，最初是耳和鼻周圍皮膚濕疹樣改變，逐漸進(jìn)展為化膿性皮炎，形成瘢痕伴局部淋巴結(jié)腫大，感染反復(fù)發(fā)作，形成肉芽腫，其特征為吞噬細(xì)胞內(nèi)存在棕黃色顆粒和泡沫形成，肺部感染（包括反復(fù)發(fā)生的肺炎，肺門淋巴結(jié)病，膿胸，以及肺膿腫）最為常見，其他有消化道感染（潰瘍性口腔炎，齒齦炎，腸炎和結(jié)腸炎，甚至伴有肛瘺），慢性鼻炎和結(jié)膜炎也常發(fā)生，膿腫形成是CGD的重要表現(xiàn)，可發(fā)生在機(jī)體的任何部位，尤其常見于肝臟，脾臟，肺及骨骼，曲霉性肺炎相當(dāng)普遍，曲霉導(dǎo)致的腦膿腫往往是致命的，引起CGD患兒發(fā)生感染的病原體為過氧化氫酶陽(yáng)性細(xì)菌，因能滅活過氧化物，故持續(xù)存在于CGD患兒的中性粒細(xì)胞內(nèi)，從而成為慢性炎癥和肉芽腫形成的發(fā)源地，最常見為金黃色葡萄球菌，沙門菌屬，大腸埃希桿菌，假單胞菌屬和曲菌，此外，出色素桿菌屬，分枝桿菌，放線菌屬等不常見的細(xì)菌也是該病的致病菌。

2、其他表現(xiàn)

胃竇狹窄引起梗阻相當(dāng)普遍，肉芽腫擴(kuò)散還可引起食管，小腸和輸尿管的阻塞，患兒身材矮小，成為一個(gè)重要的主訴，有報(bào)道并發(fā)系統(tǒng)性或盤形紅斑狼瘡，以及幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者，嬰幼兒反復(fù)發(fā)生皮膚，臟器的化膿性感染，伴肝脾腫大者，應(yīng)做四唑氮藍(lán)實(shí)驗(yàn)，篩查白細(xì)胞功能，再結(jié)合相應(yīng)的X線檢查確診。

CGD為一類遺傳性疾病，應(yīng)采取遺傳病防治措施，預(yù)防應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前：婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查（如乙肝病毒，梅毒螺旋體，艾滋病病毒），生殖系統(tǒng)檢查（如篩查宮頸炎癥），普通體檢（如血壓，心電圖）以及詢問疾病家族史，個(gè)人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作，孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧，酒精，藥物，輻射，農(nóng)藥，噪音，揮發(fā)性有害氣體，有毒有害重金屬等，在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查，血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查，一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠；胎兒在宮內(nèi)的安危；出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等，采取切實(shí)可行的診治措施。

白細(xì)胞數(shù)常增高，氧化酶異常和粒細(xì)胞功能異常，可用下列實(shí)驗(yàn)證實(shí)：

1、中性粒細(xì)胞的殺菌缺陷白細(xì)胞與金黃色葡萄球菌的孵育實(shí)驗(yàn)，正常白細(xì)胞培養(yǎng)1h后細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌僅剩10％，而患者則有80％細(xì)菌未被消滅。

2、吞噬后氧化代謝的異常即四唑氮藍(lán)的定性與含量實(shí)驗(yàn)：正常中性粒細(xì)胞吞噬此染料后能使之還原形成黑色沉淀物，而患者的中性粒細(xì)胞無(wú)此功能，可疑攜帶者也可用化學(xué)方法提取四唑氮藍(lán)進(jìn)行光電比色做定量檢查，復(fù)雜的方法可用氧電極或華柏儀（Warburgsapparatus）測(cè)定中性粒細(xì)胞吞噬后的耗氧量，正常人耗氧明顯，患兒不明顯，測(cè)定患者中性粒細(xì)胞中細(xì)胞色素b的含量可作CGD分型的依據(jù)，有時(shí)還需測(cè)定中性粒細(xì)胞膜和胞漿顆粒游離細(xì)胞氧化酶活性，一旦疑為胞漿顆粒缺陷可用已知的p47-phox或p67-phox缺陷的胞漿顆粒對(duì)游離細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)行免疫印跡分析或補(bǔ)償研究來(lái)確定哪種組分有缺陷。

3、髓細(xì)胞cDNA或基因組DNA進(jìn)行分子遺傳學(xué)分析可協(xié)助診斷及分型，并可確定突變部位，可從胎兒絨毛膜或羊水細(xì)胞提取DNA做產(chǎn)前診斷，如缺乏上述手段可用NBT實(shí)驗(yàn)和取胎盤血分析，X線照片示90％的患者肺部有異常，肺慢性肉芽腫早期表現(xiàn)為肺的淋巴結(jié)腫大，肺門周圍炎，肺野可見邊緣清楚的圓形陰影，可發(fā)展為包裹性肺炎，肺膿腫，后期表現(xiàn)為斑片狀陰影，有明顯相互融合的趨勢(shì)，但較少波及整個(gè)肺葉。

小兒慢性肉芽腫病患者在飲食方面沒有什么需要太注意的，推薦患者主要還是平時(shí)多吃一些有營(yíng)養(yǎng)的食物，注意飲食結(jié)構(gòu)搭配合理，多吃新鮮的水果蔬菜。

一、治療

1、抗生素治療：抗生素治療CGD患者的主要目的是預(yù)防和治愈感染病灶，可常規(guī)使用磺胺或其他抗生素預(yù)防感染，CGD患者一旦發(fā)生感染需要進(jìn)一步強(qiáng)有力的抗感染治療，包括發(fā)現(xiàn)致病菌和藥物敏感試驗(yàn)。

2、阻塞性病變的治療：抗生素和口服激素治療可緩解胃腸道阻塞和泌尿道阻塞癥狀，外科手術(shù)可用于治療CGD患者的阻塞性病變，但術(shù)后并發(fā)癥較為常見，柳氮磺吡啶（水楊酸偶氮磺胺吡啶）可用于治療胃幽門阻塞。

3、白細(xì)胞輸入和輸血治療：輸血可糾正持續(xù)重癥感染導(dǎo)致的貧血，輸注白細(xì)胞可用于控制危及生命的感染，有報(bào)道稱輸注白細(xì)胞與干擾素聯(lián)合使用，成功治愈CGD患者并發(fā)多發(fā)性肝膿腫。

4、干擾素治療：人重組干擾素-γ可增加NADPH氧化酶活性，明顯降低感染發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，用量為重組人干擾素-γ50U/m2，皮下注射，每周3次。

5、基因治療和骨髓移植：患者的造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)染反轉(zhuǎn)錄病毒包裝的野生靶基因，可在體外分化為成熟的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，其NADPH氧化酶活性得到糾正，干細(xì)胞成功移植后可提高患兒循環(huán)NBT陽(yáng)性細(xì)胞，改善患兒的臨床癥狀。

二、預(yù)后

病程一般5～7年，女性預(yù)后好，近30年來(lái)，CGD患者的生活質(zhì)量得到很大提高，但嚴(yán)重的細(xì)菌感染和真菌感染依舊是CGD患者的主要問題。