埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合癥系遺傳性疾病。本病病因目前尚不十分清楚，一般認為是中胚層細胞發(fā)育不全致膠原蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯過程缺陷或翻譯后各種酶缺陷使其合成障礙而引起。遺傳方式多樣，有常染色體顯性遺傳，常染色體隱性或性聯(lián)隱性遺傳。

　　遺傳性結(jié)構(gòu)蛋白病(heritable disorders of structural proteins)及結(jié)締組織遺傳病(heritable disorders of connective tissue)是由于細胞外基質(zhì)蛋白(extracellular matrix proteins)包括特殊膠原、原纖維(fibrllin)、彈性蛋白(elastin)及其他非膠原的細胞外基質(zhì)蛋白及蛋白多糖(proteoglycan)缺乏或結(jié)構(gòu)缺陷所致。

　　近年來，由于分子生物學(xué)及蛋白化學(xué)的發(fā)展，細胞外基質(zhì)蛋白的主要成分及相應(yīng)的多種基因突變已被確定。新技術(shù)的應(yīng)用，如用轉(zhuǎn)基因動物模型觀察基質(zhì)基因產(chǎn)物的基本功能，包括轉(zhuǎn)錄因子、生長因子、分化因子和細胞因子等，使發(fā)病機制的研究更加深人。目前的難點是認識特殊基因突變與臨床表現(xiàn)型的關(guān)系，突變的病理機制等以便制定合理的臨床治療策略。

埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征常見并發(fā)癥主要為皮膚，肌肉應(yīng)激能力下降。其癥狀常表現(xiàn)為皮膚彈性增加與脆弱，導(dǎo)致傷口愈合不徹底，疤痕不易吸收，關(guān)節(jié)過度活動，易碰傷、以及紙狀瘢痕。

　　1、第Ⅰ型：可并發(fā)選擇性關(guān)節(jié)習(xí)慣性脫位、關(guān)節(jié)腔積液、足畸形、腰椎畸形。常發(fā)生靜脈瘤。

　　2、第Ⅲ型：可并發(fā)，髕、肩、髖、鎖骨等關(guān)節(jié)異常，合并慢性脫位。

　　3、第Ⅳ型：可并發(fā)出血。常因動脈破裂或消化道穿孔而死亡。

　　4、第Ⅴ型：可并發(fā)骨關(guān)節(jié)畸形及關(guān)節(jié)血腫，易合并先天性心臟病，尤以二尖瓣脫垂為多見。

　　5、第Ⅸ型：多并發(fā)嚴重的智力低下，并有疝的形成，如臍疝、腹股溝斜疝等。

本病患者常為早產(chǎn)兒，多伴有胎膜早期破裂，嬰兒則表現(xiàn)為肌張力低下。遺傳方式和生化組成異常明顯，因個體有不同的等位基因組合，出現(xiàn)多種差別的臨床表現(xiàn)。

　　本綜合征的共同特征有：

　　(1)皮膚和血管脆弱，皮膚輕度損傷即易撕裂或血腫，外傷縫合止血困難，傷口愈合緩慢，即使愈合，形成皺紋紙樣菲薄較大瘢痕，縫針點形成小囊樣瘢痕，日久纖維化可形成鈣沉積硬結(jié)節(jié)。

　　(2)開始于幼兒期，皮膚彈性過伸，用力牽拉長可達10cm，放松后又迅速恢復(fù)原狀、以頸、腋、肘、腹部兩側(cè)最為明顯。皮膚柔軟如面筋，女性妊娠后，一般不殘留萎縮紋。老年時皮膚松垂，尤以肘部為著，全身皮膚變薄。

　　(3)關(guān)節(jié)活動范圍過大，髕、肩、髖、鎖骨及顳頜關(guān)節(jié)易脫位，幼兒關(guān)節(jié)活動過度則易摔跤，患者可以自動或被動伸展。關(guān)節(jié)伸展度特大為本病重要特征，指(趾)、肘、膝關(guān)節(jié)變化最突出，過度伸屈易致關(guān)節(jié)脫位。小兒步行困難，易摔傷碰傷。有輕微外傷時關(guān)節(jié)處即發(fā)生變性，關(guān)節(jié)腔積液積血，有時可伴膝關(guān)節(jié)反屈或脊柱后側(cè)凸。

　　(4)束臂試驗陽性。

　　(5)常伴有繼發(fā)感染。

　　(6)空腔臟器因彈力過大，易發(fā)生胃腸出血穿孔或形成憩室。心血管管壁瘤或房室隔和瓣膜缺損，肢端青紫發(fā)紺。腹部過伸出現(xiàn)臍疝、斜疝、股疝或膈疝。有時合并心臟畸形如二尖瓣脫垂，主動脈弓異常，雙瓣型主動脈瓣，肺動脈狹窄，房、室間隔缺損，法洛四聯(lián)癥等。

　　(7)罕有的特殊容貌 眼距增寬，鼻背寬平，眼內(nèi)皺皮贅，皮膚豐滿多皺紋。斜視或瞼外翻、眶部易形成血腫、鞏膜青藍、小錐形角膜，血管紋狀眼底或視網(wǎng)膜脫落，耳垂長，舌、牙齒發(fā)育不良。肺部病變?nèi)绶纹屏选庑?、肺氣腫等，齲齒或牙周炎也可發(fā)生。

Ehlers-Danlos綜合征是指有皮膚和血管脆弱，皮膚彈性過強關(guān)節(jié)活動過大3大主癥的一組遺傳性疾病。本癥的病因目前尚不十分清楚。一般認為是在胚胎期，由于中胚層細胞發(fā)育不全而引起。因多有血緣婚姻史，故認為是一種顯性遺傳性疾病。預(yù)防此病應(yīng)避免近親結(jié)婚，對于具有家族史者生育應(yīng)進行遺傳咨詢。

　　一級預(yù)防

　　遺傳病的預(yù)防，除了從整個人群的角度做好流行病學(xué)調(diào)查、攜帶者檢出、進行人群遺傳監(jiān)護和環(huán)境監(jiān)護，開展婚姻和生育指導(dǎo)，努力降低人群中遺傳病發(fā)生率，提高人口素質(zhì)之外，針對個體，必須采取有效的預(yù)防措施，避免遺傳病后代的出生(即實行優(yōu)生)和遺傳變異的發(fā)生，采取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳咨詢、產(chǎn)前檢查和遺傳病的早期治療。

　　(1)婚前檢查

　　婚前檢查(即婚姻保健)，它是保證男女雙方婚后生活幸福、后代健康的重要環(huán)節(jié)。婚前檢查的重點是：

　?、龠z傳病方面的調(diào)查，包括詳細詢問男女雙方及其家庭成員的健康狀況，既往病史及醫(yī)治情況，尤其是有無先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。必要時應(yīng)進行家系調(diào)查、血型檢查、染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者。

　　②全面的體格檢查，主要是對急性傳染病，結(jié)核病，或嚴重的心、肝、腎疾病，泌尿道慢性炎癥等可嚴重威脅個人或配偶健康的疾病，以及女方的嚴重貧血、糖尿病等可對胎兒造成影響的疾病的檢出，并動員經(jīng)治愈后才可結(jié)婚。

　　③對男女生殖器官的檢查，檢出性器官畸形，兩性畸形等疾患，以便極早采取措施。

　　(2)遺傳咨詢

　　遺傳咨詢(genetic counselling)是由臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)上，作肯解答遺傳病患者及其親屬提出的，有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預(yù)后等問題，估計患者的子女再患某病的概率，并提出建議及指導(dǎo)，以供患者及其親屬參考。

　?、龠z傳咨詢的分類和內(nèi)容：

　　A、婚前咨詢：婚前男女雙方在得知一方或其親屬中有某種遺傳病時，詢問能否結(jié)婚?后代中該病的發(fā)病情況怎樣?

　　B、產(chǎn)前咨詢：夫妻中的一方或其親屬中有某種遺傳病或先天性畸形，詢問后代類似疾病的發(fā)生情況;若已作過某種遺傳病或先天性畸形，詢問再生育時后代情況及如何預(yù)防患兒的出生。妊娠期曾患某病、服用某藥或接觸有毒物質(zhì)或放射線，詢問胎兒的可能情況。

　　C、一般遺傳咨詢：除了上述的情況外，還詢問可否近親婚配?已經(jīng)發(fā)病個體的防治辦法，出現(xiàn)某些癥狀或體征疑為遺傳病者想得到解釋等。盡管咨詢者的年齡、職業(yè)、知識基礎(chǔ)和文化水平各不相同，來意和要求也不一樣，但遺傳咨詢的基本內(nèi)容可以歸納為以下4 方面：

　　a、明確診斷是否屬于遺傳性疾病。

　　b、解答各種問題，包括防治和預(yù)后。

　　c、推算復(fù)發(fā)風(fēng)險率。

　　d、商討對策。

　　為了完成這些內(nèi)容，遺傳咨詢通常采用的程序包括：

　　a、通過病史和家系調(diào)查，體格檢查和必要的輔助檢查和特殊的遺傳學(xué)檢查分析，確定是否為遺傳病，以何種方式遺傳。

　　b、按照遺傳方式和特點估計復(fù)發(fā)風(fēng)險率。

　　c、通過商談、討論、提出預(yù)防、治療對策和婚姻、生育指導(dǎo)。

　　②復(fù)發(fā)風(fēng)險率的估算：

　　A、人類遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險，按其危險程度，可分為3 類：

　　a、一般風(fēng)險：發(fā)病幾率為1∶20 以上。常指由于環(huán)境因素等(如孕婦妊娠初期感染風(fēng)疹等)而引起的疾病，它對以后的同代個體的發(fā)病，一般無影響，預(yù)期風(fēng)險近似整個群體的風(fēng)險。

　　b、輕度風(fēng)險：發(fā)病機率1∶10～1∶20。常指多基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險，要根據(jù)該病的遺傳度、閾值等進行綜合分析計算。

　　c、高度風(fēng)險：發(fā)病幾率為1∶1～1∶10。所有單基因遺傳病(常染色體顯性遺傳病，隱性遺傳病，X 伴性遺傳病)以及雙親之一具有平衡易位染色體的情況，均屬此類。

　　B、遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險率估算：隨不同遺傳方式的遺傳病和已知信息的不同而定。在單基因的復(fù)發(fā)風(fēng)險估算中。分基因型已推定者和基因型未能推定者兩種情況進行估算。

　　a、基因型已推定者：常染色體顯性遺傳病因患者多為雜合體，若外顯率為100％，雙親一方為患者，則子女得病概率為50％，若已生育1 個或幾個患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險仍為50％，雙親均為患者時，子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險為75％，雙親皆非患者的子女，一般不發(fā)病。突變個體的子女復(fù)發(fā)危險率為50％，其同胞發(fā)病率等于群體自然突變率。若外顯不全，則子女得病概率為K/2(K 為外顯率，即實際觀到的患病數(shù)與預(yù)期值的百分比)。常染色體隱性遺傳病：子代發(fā)病風(fēng)險與雙親的情況關(guān)系密切(表3)。若是近親婚配子女患病風(fēng)險提高。

　　X 伴性顯性遺傳?。耗行曰颊吲c正常女性婚配，其子女中男性正常，女性發(fā)病。男性正常與女性患者婚配的子女各有50％發(fā)病。

　　X 伴性隱性遺傳?。耗行曰颊叩男值苡?0％可能發(fā)病，其姐妹不發(fā)病，但有50％是攜帶者，同胞中總發(fā)病率為25％;其子女一般都不發(fā)病，但女兒為攜帶者，女性患者的子代中男孩100％發(fā)病，女兒都是攜帶者。男性患者與女性攜帶者婚配，其子女中各有50％發(fā)病。女性攜帶者與正常男性婚配，則子女中男孩有一半發(fā)病，女孩有一半為攜帶者。

　　Y 伴性遺傳?。阂话惚憩F(xiàn)為父傳子，子傳孫，僅限男性發(fā)病。

　　b、基因型未能推定者：若雙親之一或雙方的基因型未知，則估計發(fā)病子女或以后出生子女復(fù)發(fā)風(fēng)險復(fù)雜得多。因為遲發(fā)外顯性遺傳病，雜合體要到一定年齡才發(fā)病。一個健康子女可以是完全正常的，也可能是一個尚未發(fā)病的雜合體，要估計復(fù)發(fā)風(fēng)險，就必須推定其為雜合體的概率。在隱性遺傳病家族中，表型正常的雙親，生下正常的小孩，也不能斷定他們不是遺傳攜帶者，因為，即使雙親都是雜合子，生育正常小孩的概率也有3/4。當(dāng)然，他們生下正常小孩越多，是雜合子的機會越小。在這種情況下，估計復(fù)發(fā)風(fēng)險，可根據(jù)上代和下代的表現(xiàn)型、實驗事檢查的結(jié)果，用逆概率定律(Bayes 定律)來推算。

　　多基因遺傳病的致病基因有多對，呈共顯性;每個基因作用微小，但具有累加效應(yīng)，而且，除了遺傳基礎(chǔ)外，環(huán)境因素在多基因遺傳病的發(fā)病中起較大的作用。不同的多基因病的遺傳度不同，發(fā)病閾值也有差異，推算復(fù)發(fā)風(fēng)險率時，比較復(fù)雜。一般來說，遺傳度比較高(70％～80％)的多基因病，若群體發(fā)病率為0.1％～1％，則患者一級親屬的發(fā)病率近似于群體發(fā)病率的平方根。除此以外。還應(yīng)考慮幾個問題，現(xiàn)舉例加以說明。

　　唇裂在我國的群體發(fā)病率為0.17％，遺傳度為76％，患者一級親屬發(fā)病率為4％，接近于0.17％的平方根;當(dāng)1 對夫妻生了2 個唇裂患兒后，復(fù)發(fā)風(fēng)險率就相應(yīng)增加，發(fā)病率由4％增至10％;如果患者病情嚴重，其發(fā)病風(fēng)險率比病情輕的將增高，一側(cè)唇裂患者的一級親屬發(fā)病率為2.6％，而兩側(cè)唇裂并腭裂者，復(fù)發(fā)風(fēng)險率可高達5.6％，當(dāng)發(fā)病率有性別差異時，發(fā)病率低的某性別患者的一級親屬復(fù)發(fā)風(fēng)險率比發(fā)病率高的性別患者的一級親屬的復(fù)發(fā)風(fēng)險率要高;先天畸形在新生兒中占1％～2％，當(dāng)已出生1 個這類畸形兒時，再次妊娠發(fā)生這類畸形的風(fēng)險率即隨已有患者數(shù)增多而增高。

　　多數(shù)染色體病患兒的親代核型都正常，由于生殖細胞發(fā)生過程出現(xiàn)染色體畸形而導(dǎo)致后代發(fā)病。這類患者的同胞再患該病的風(fēng)險率與一般人群相同;高齡產(chǎn)婦或有明顯誘變因素接觸史的雙親，復(fù)發(fā)風(fēng)險率可顯著增高;染色體數(shù)目異常(如13、18、21 等染色體的叁體性綜合征)，如果雙親之一的核型為嵌合型，則再生患兒的風(fēng)險率可用下式估計P=[X/(2-X)]÷K(P 為風(fēng)險率，X 為叁體細胞的百分數(shù)，K 為系數(shù)，通常為2)，染色體結(jié)構(gòu)畸變所致疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險率的計算，需根據(jù)不同的畸變類型，分析可能出現(xiàn)的分離、交換形式，最后根據(jù)分離定律和交換定律分析配子的情況，才能得到估算。

　?、厶岢鰧Σ吆徒獯饐栴}：遺傳咨詢工作在詳實地了解病史及家系情況，分析了遺傳方式和估計了復(fù)發(fā)風(fēng)險率后，要對患者及其家屬提出的問題加以解答，對遺傳病的治療、預(yù)防等問題提出對策，并給予婚姻、生育等方面的指導(dǎo)。以切實起到預(yù)防遺傳病發(fā)生，造福人類的作用。

　　(3)產(chǎn)前診斷

　　產(chǎn)前診斷(prenatal diagnosis) 又稱為宮內(nèi)診斷(intrauterine diagnosis)或出生前診斷(antenatal diagnosis)是通過對孕期胎兒性別及健康狀況的檢測，以便及時采取必要的措施，防止遺傳病或先天畸形患兒的出生。產(chǎn)前診斷是生化遺傳學(xué)、細胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)和臨床實踐相結(jié)合的產(chǎn)物，當(dāng)今高分辨率顯帶技術(shù)、基因工程技術(shù)以及絨毛吸取和培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，使產(chǎn)前診斷應(yīng)用面更廣，檢查結(jié)果更準(zhǔn)確。

　　①產(chǎn)前診斷的對象：

　　產(chǎn)前診斷常遇到的遺傳病有下列3 類：

　　第1 類：染色體異常，約占出生總數(shù)的0.5％，由于容易明確診斷。故可占產(chǎn)前診斷病例的1/4～1/2。

　　第2 類：單基因病，一般占出生總數(shù)的3.5％，占產(chǎn)前診斷病人的10％左右。

　　第3 類：多基因病，包括無腦兒、脊柱裂、腦積水、某些唇裂和腭裂及某些先天性心臟病等。主要是神經(jīng)管畸形，占產(chǎn)前診斷病例的40％～50％。產(chǎn)前診斷適應(yīng)證的掌握，不同國家、不同醫(yī)院有些區(qū)別，一般衛(wèi)生保健條件好的地區(qū)和醫(yī)院掌握較寬。通常普遍接受的適應(yīng)證包括以下幾條：

　　A、35 歲以上的高齡孕婦。

　　B、夫婦一方有染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常的孕婦。

　　C、已生過21 叁體綜合征或其他染色體異?；純杭坝邢鄳?yīng)家族史的孕婦。

　　D、具有脆性X 染色體家系的孕婦。

　　E、夫婦一方是染色體平衡易位或其他染色體畸變的攜帶者或嵌合體的孕婦。

　　F、夫婦一方是某種遺傳病患者，或曾生育過某種遺傳病患兒的孕婦。

　　G、夫婦一方有神經(jīng)管畸形，或生育過開放性神經(jīng)管畸形兒(無腦兒、脊柱裂)的孕婦。

　　H、有原因不明的自然流產(chǎn)，死產(chǎn)、新生兒死亡等病史的孕婦。

　　I、在妊娠早期曾受較大劑量的輻射或受病毒感染、長期服藥的孕婦。

　　J、羊水過多的孕婦。

　　K、夫婦一方有明顯的環(huán)境致癌、致畸、致突變因素接觸史的孕婦。

　?、诋a(chǎn)前診斷的方法：產(chǎn)前診斷按檢查對象不同，可以分為母體篩檢和胎兒檢查。其中母體篩檢可以有母體血血清甲胎蛋白篩檢、母體循環(huán)血中胎兒細胞檢查等。而通常所指的產(chǎn)前診斷，主要是對胎兒的檢查診斷。它可以在不同水平上進行，選用不同的方法。

　　A、形態(tài)學(xué)水平(表型水平)：主要檢查胎兒有無先天畸形，常用的手段有：

　　a、X 線檢查：妊娠16 周后，胎兒四肢長骨、短骨、肋骨等都已經(jīng)骨化，可以通過X 診斷畸形。在必要時，可用水溶性或油溶性造影劑注入宮腔，進行羊膜腔造影。

　　b、超聲診斷：超聲診斷是一種簡便而且損傷極小的產(chǎn)前診斷方法。常用的超聲診斷儀有A 型超聲診斷儀，B 型超聲診斷儀，超聲多普勒診斷儀和M 型超聲診斷儀。B 型超聲診斷儀(B 超)具有光點反差大，圖像清晰，分辨力高等優(yōu)點。多探頭電子自動快速掃描，提高了掃描速度，可以直接觀察胎心。胎動等動態(tài)，并可攝像記錄分析。B 超常用于檢出：多胎妊娠;胎盤定位;性別鑒定;神經(jīng)管畸形;內(nèi)臟畸形;胎兒有核紅細胞增多征;胚胎發(fā)育異常;宮內(nèi)生長遲緩。

　　c、胎鏡：胎鏡(fetoscope)是一種帶有羊膜穿刺的雙套管的光導(dǎo)纖維內(nèi)鏡。插入羊膜腔后，可直接觀察胎兒畸形，也可采集胎兒活體組織和胎血、絨毛等材料，還能開展某些宮內(nèi)治療，為遺傳病的預(yù)治，提供了新途徑，但此操作可引起流產(chǎn)、羊膜炎、母體免疫反應(yīng)等并發(fā)癥，故其應(yīng)用受到一定的限制。

　　B、染色體水平：對宮內(nèi)胎兒作染色體檢查，能早期診斷和預(yù)防常見的染色體病、脆性X 染色體綜合征、染色體斷裂綜合征以及與染色體異常相關(guān)的惡性腫瘤，也可以預(yù)測胎兒的性別，有利于性連鎖遺傳病的預(yù)防。常用的材料是羊水中脫落細胞與絨毛細胞，一般經(jīng)組織培養(yǎng)后，制備染色體片，進行核型分析及高分辨顯帶等檢查，還可直接作X、Y 小體檢查。絨毛細胞也可作短時培養(yǎng)后立即制片觀察?，F(xiàn)有資料表明，絨毛細胞染色體分析結(jié)果和羊水細胞染色體分析結(jié)果不盡一致。歐洲21 個中心1401 例檢查的總結(jié)指出：a.絨毛的異常染色體率比中孕期羊水細胞高;b.出現(xiàn)的常染色體變異總數(shù)比中孕期羊水細胞高3 倍，并發(fā)現(xiàn)一些不能存活的叁體(如14、15、16 叁體);c.性染色體異常率也3 倍于羊水細胞，其中45，X 比羊水細胞高10 倍;d.夫婦之一有染色體平衡易位者。其絨毛染色體有不平衡易位者也高于羊水細胞;e.絨毛細胞發(fā)現(xiàn)染色體異常的復(fù)發(fā)風(fēng)險率為4.16％，羊水細胞為1.5％。早孕期絨毛細胞與羊水細胞診斷不完全一致至少能提示，在胚胎發(fā)育過程中，自然界的選擇作用不斷淘汰異常細胞，而其他的意義尚不清楚。

　　C、酶學(xué)水平：通過對羊水及其中的細胞、絨毛細胞或母體血、尿的酶學(xué)檢查，可以檢出許多先天性酶異常疾病。

　　D、代謝產(chǎn)物水平：檢出特異性代謝產(chǎn)物，可預(yù)先診斷某些遺傳性代謝病，如粘多糖病等。

　　E、基因水平：利用羊水細胞、絨毛細胞或胎兒活檢組織，甚至母體外周血中的胎兒細胞作材料，運用極度敏感和特異性很強的基因診斷技術(shù)，檢出遺傳病患兒。近幾年，隨著體外受精、胚泡體外培養(yǎng)、顯微操作取單細胞、人工胚胎移植等技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了一種植入前診斷技術(shù)(又稱著床前診斷)。它應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)中PCR、原位雜交等靈敏度、特異度都很高的檢測手段，分析體外受精的胚胎或經(jīng)子宮灌洗所得的胚泡中的單細胞或幾個細胞的基因組成，以明確是否為致病基因攜帶者，并將健康的胚胎移植入母體繼續(xù)發(fā)育。這是產(chǎn)前診斷技術(shù)的又一發(fā)展，但目前尚不成熟，未能推廣應(yīng)用。

　?、垩蚰ご┐绦g(shù)：受精卵發(fā)育第7 天形成羊膜腔，生成羊水，羊水與胎兒直接接觸。是胎兒發(fā)育所需營養(yǎng)的主要供應(yīng)途徑之一，也是胎尿的排出地，它的成分很能反應(yīng)胎兒的生長代謝情況。所以，羊水及羊水中脫落的胎兒細胞是產(chǎn)前診斷的主要材料，羊膜腔穿刺術(shù)的成功應(yīng)用，是標(biāo)本采集的關(guān)鍵。以下介紹羊膜腔穿刺術(shù)的技術(shù)要點。

　　A、羊膜腔穿刺的適應(yīng)證與禁忌證：凡是臨床及其他信息提示需要進行產(chǎn)前診斷的孕婦均為羊膜腔穿刺的適應(yīng)證。一般認為的禁忌證有：a.妊娠不足12 周(子宮太小)或超過24 周(細胞培養(yǎng)不易成功);b.適應(yīng)證不明確;c.先兆流產(chǎn)或稽留流產(chǎn)的孕婦;d.盆腔或?qū)m內(nèi)有感染者;e.單純因社會習(xí)俗要求預(yù)測胎兒性別者。

　　B、羊膜腔穿刺的時間：最好在妊娠16～20 周。理由是：a.此時羊水量大(超過170ml)，增長快，抽出20ml 羊水，不會因?qū)m腔驟小，而引起流產(chǎn)。b.胎兒與羊水比例較合適，胎兒小，羊水多，周圍有較寬的羊水帶，穿刺不易傷及胎兒。c.羊水細胞中有活力的細胞比例此時最高，易于培養(yǎng)成功。d.以上皮細胞和成纖維細胞為主的羊水細胞，適合酶和生化分析。

　　C、穿刺的方法：穿刺前需認真作好以下準(zhǔn)備工作：a.核對適應(yīng)證、妊娠周數(shù)、子宮大小、有無并發(fā)癥。b.作外周血白細胞、血紅蛋白及血型檢查。c.檢查穿刺部位的皮膚有無皮炎、感染等不利于穿刺的情況。d.選擇好合適的穿刺部位，可以用B 超來幫助定位胎盤及確定是否為單胎，穿刺時也可在B 超引導(dǎo)下進行。e.穿刺前孕婦必須排空尿液。最合適的穿刺部位在恥骨上3 橫指、腹中線旁，最好宮底在臍恥之間，或臍下2 橫指處，使進針部位剛好在子宮的中心或稍偏下。進針前應(yīng)仔細觸診。穿刺采用21 號長腰穿針頭(帶針芯)。一般步驟：消毒穿刺部位及周圍皮膚，鋪洞巾，局麻，垂直快速進針，刺入皮膚后緩慢進針至7～8cm深(進入宮腔時可有落空感)，抽出淺黃色透明液體，即為羊水。先抽1～2ml 用作生化檢查，沉淀細胞可用作性染色質(zhì)檢查，另抽15ml 放入無菌試管，用于作細胞培養(yǎng)。

　　D、羊膜腔穿刺中的常見問題：

　　a、穿刺失?。阂话愕氖÷蕛H為0.5％～1％?？赡艿脑蛴校鹤訉m太小，或穿刺部位太低，誤穿了膀胱內(nèi)的尿液;腹壁太厚，進針不夠深;穿刺到胎盤附著部位，抽出血液后未敢繼續(xù)進針再抽。

　　b、羊水帶血：如開始即抽出血性羊水，提示針尖尚有部分在宮壁，宜將針深刺，抽出羊水后換干凈的針筒再抽，即可順利抽出透明羊水。如果羊水抽得很通暢，而始終帶血，則可能針尖刺中胎體或胎盤造成出血而致，胎盤前置的孕婦發(fā)生的可能性更大。

　　c、對孕婦及胎兒的損傷：一般極少發(fā)生，偶見有刺傷孕婦腹壁下動脈，形成大血腫而休克;穿刺在胎盤上，形成胎盤后血腫而致流產(chǎn)。穿刺傷及胎兒皮膚，出生后胎兒身上有點狀凹痕;刺傷胎兒致使一下肢壞死等報道。

　　d、宮腔內(nèi)感染：因操作時失誤，將細菌帶入官腔，可引起宮內(nèi)感染和胎兒死亡，故操作時要極端小心，嚴格無菌觀念。

　　e、流產(chǎn)：一般發(fā)生率極低。可能由于穿刺針眼羊水外流、出血導(dǎo)致流產(chǎn)。

　　f、Rh 血型問題：Rh 陰性血型的孕婦，疑有胎兒Rh 血型不合時，可在穿刺后給孕婦注射抗D 球蛋白，如果胎盤在后壁附著，則可不必。

　　g、羊膜腔穿刺術(shù)的應(yīng)用。

　　h、羊水細胞培養(yǎng)的注意事項：羊水細胞培養(yǎng)是為了獲得更多的胎兒細胞，以滿足其他檢查的需要。羊水細胞大部分為羊膜上皮及胎兒脫落上皮細胞，要培養(yǎng)成功，應(yīng)注意：有活力的細胞要有一定的比例;培養(yǎng)液的品種和小牛血清要經(jīng)選擇，HamF10，HamF12 培養(yǎng)液成功率較高，小牛血清或牛胚胎提取液含生長素，對促進有活力的細胞生長很重要;促進羊水細胞及早貼壁，一般貼壁時間為5～7 天，開始貼壁時多為上皮細胞，換液后成纖維細胞有大片生長;注意影響培養(yǎng)細胞成活的因素。培養(yǎng)細胞生長太快或太慢都要考慮母體細胞的污染;離體細胞培養(yǎng)時，會發(fā)生染色體的變異。需加以鑒別;其他影響因素：真菌、支原體污染?？股氐氖褂?，羊水中血細胞的污染及培養(yǎng)的其他條件的影響。

　　i、羊水的生化檢查：羊水的生化成分的變化可以直接反映胎兒的生長發(fā)育情況，對其作細致的生化分析，可以提供很多遺傳病的信息，此類研究現(xiàn)在已越來越多。

　　④產(chǎn)前診斷的意義：產(chǎn)前診斷能在胎兒出生前預(yù)先明確是否患有某種遺傳性疾病或先天畸形，通過精確的染色體分析和基因診斷，還可明確是否為某種遺傳變異的攜帶者，為進行臨床疾病防治及遺傳病的各級預(yù)防提供最直接的依據(jù)。根據(jù)臨床資料、輔助檢查資料、群體調(diào)查資料及產(chǎn)前診斷結(jié)果，可以進行綜合分析，及時采取必要措施，如對患病胎兒的選擇性終止妊娠，對可作早期治療的遺傳病(如苯丙酮尿癥)進行治療，對有些簡單的先天畸形還可進行宮內(nèi)手術(shù)治療。產(chǎn)前診斷已成為現(xiàn)代優(yōu)生學(xué)的重要基礎(chǔ)方法，它在幫助限制整個人群致病基因的擴散，降低遺傳病發(fā)生率，監(jiān)控出生人群的遺傳素質(zhì)等工作中起著越來越大的作用。隨著醫(yī)療保健條件的改善，產(chǎn)前診斷的適應(yīng)證不斷擴大，也為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究提供大量的第一手資料。

　　埃萊爾-當(dāng)洛綜合征的二、叁級預(yù)防

　　從遺傳病預(yù)防學(xué)角度看，遺傳病的治療屬于二級和叁級預(yù)防的范疇。遺傳病的治療的關(guān)鍵是：盡早發(fā)現(xiàn)、盡快治療。治療時機的掌握主要有以下幾種：

　?、俪錾按_診(產(chǎn)前診斷)后，可進行產(chǎn)前治療(宮內(nèi)治療)或產(chǎn)后立即治療。宮內(nèi)治療方法有孕婦給藥療法和直接治療胎兒兩類。只要所使用的藥物能通過胎盤，孕婦給藥法就方便、安全，易被接受。如孕婦服用生物素、維生素B12、腎上腺皮質(zhì)激素、洋地黃等，可分別治療胎兒的生物素依賴性羧化酶缺乏癥、維生素B12 依賴性代謝性酸中毒、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥和先天性室上性心動過速。對不能通過胎盤的藥物，可直接注入羊膜腔，讓胎兒在吞咽羊水過程中將藥物一并吞食。如甲狀腺素直接注入羊水可治療遺傳性甲狀腺腫。胎兒外科手術(shù)治療，現(xiàn)也有成功的報道。

　?、诘湫桶Y狀出現(xiàn)前予以確診(癥狀前診斷)，確診后給予盡早治療。例如苯酮尿癥患兒可在出生后吃奶72h后用Guthrie 血斑濾紙細菌抑制法進行早期確診，給予低苯丙氨酸飲食治療，可以防止患兒智力損傷。

　　③各種癥狀都出現(xiàn)后才被確診。此時器官組織的損害都已出現(xiàn)，治療方法便不多，而且療效欠佳。可采取外科手術(shù)(病損器官切除、修補替換等)和內(nèi)科對癥療法來改善癥狀。遺傳病治療中總的原則是禁其所忌，去其所余，補其所缺，調(diào)節(jié)代謝平衡，防止癥狀的出現(xiàn)。

　　(1)糾正代謝紊亂

　　這是目前治療遺傳性代謝病的最主要方法，隨著對遺傳性代謝病發(fā)病機制和中間過程的認識不斷深化，此法的適用范圍也日益擴大。

　?、亠嬍晨刂?禁其所忌)：當(dāng)代謝異常造成機體某些必須物質(zhì)缺乏時，通過飲食加以補充;而當(dāng)代謝物質(zhì)發(fā)生貯積時，則限制此代謝物或其前身物質(zhì)的攝入，來維持平衡。苯酮尿癥患者低苯丙氨酸飲食就是很好的范例。另外，還可通過限制對特定物質(zhì)的吸收來減少攝入，如苯酮尿癥患者服用苯丙氨酸氨基水解酶膠囊，可以將食物中的苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)苯丙烯酸，而被消除。

　?、跍p少底物(去其所余)：因代謝產(chǎn)生有害物質(zhì)而引起疾病時，可以通過降低有害底物和減少其前身物質(zhì)及代謝衍生物的濃度，去除或減少其毒性作用來控制或改善疾病的癥狀。主要方法有：A.螯合或促進排泄;B.血漿置換法和親和結(jié)合法;C.改變代謝途徑;D.外科旁路手術(shù);E.代謝抑制。

　?、郛a(chǎn)物替代(補其所缺)：當(dāng)重要的酶促反應(yīng)產(chǎn)物不足而致病時，可直接補充相應(yīng)的必需的終產(chǎn)物。如給垂體性侏儒患者以生長激素，給血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)，給遺傳性免疫缺陷病人以相應(yīng)的免疫球蛋白。

　　(2)糾正酶活性異常

　　①輔酶的補充：有些遺傳病，酶活性異常可能累及：

　　A、一種特異性輔酶或維生素的結(jié)合部位。

　　B、有活性的輔酶轉(zhuǎn)運或生物合成過程，導(dǎo)致異常。許多輔酶是全酶正?；钚运匦璧摹Ｋ匝a充輔酶成分也是誘導(dǎo)酶活性增加的一種有效方法，它可以使全酶在細胞內(nèi)降解速度減慢，提高酶的半壽期，還可降低酶促反應(yīng)的米氏常數(shù)(Km)，目前已用此方法治療25 種以上的遺傳病。如用鈷胺素(B12)治療多種貧血和甲基丙二酸尿癥等。

　　②酶誘導(dǎo)或反饋抑制：對酶缺陷水平的另一種療法是用藥物來提高殘余酶活性以改善代謝水平。例如苯巴比妥和有關(guān)藥物能明顯刺激滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生成，并能加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中特異性酶合成，包括肝UDP 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，為用苯巴比妥治療Gibert 綜合征和Crigler-Najjar 綜合征提供了理論基礎(chǔ)。

　　反饋抑制作用是許多代謝調(diào)節(jié)中的重要形式，針對因某種酶缺陷引起的底物或其前體堆積，可以通過其他旁路代謝的反饋抑制作用來提高酶活性，減少堆積的底物，反饋抑制已作為治療急性卟啉癥的一種方法。

　?、弁N移植：通過向遺傳病個體植入同種含正?；虻募毎?，組織或器官，以期在受體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的有活性的酶及其他基因產(chǎn)物，達到治療目的。移植物在受體內(nèi)可能通過兩種機制發(fā)揮作用：

　　A、產(chǎn)生活性酶，在原位代謝除去原來的貯積底物。

　　B、釋放活性酶、輔酶或免疫活性因子入血，分布到全身其他組織中發(fā)揮作用。至今已進行過此類同種移植的組織器官有：腎、肝、腎上腺、骨髓、胸腺、脾、胰等，有的已取得明顯療效。

　　④酶替代療法：直接給酶缺陷患者提供相應(yīng)的正常的酶。隨著酶學(xué)技術(shù)和細胞工程、基因工程技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)可以提供足量的、高純度的酶制劑。這種酶制劑必須具有半衰期長、抗原性低、導(dǎo)向性好等特性。為此常采用的方法是：

　　A、采用微囊、脂質(zhì)體、紅細胞影泡等載體來包裝酶制劑，以減小免疫原性，延長半衰期。

　　B、應(yīng)用受體介導(dǎo)分子識別法來提高導(dǎo)向性。

　　C、對一些溶酶體貯積病，因其沉積物可以彌散入血，并保持動態(tài)平衡，則可用“平衡一去除”法來治療。

　　(3)基因治療

　　基因治療是指運用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)直接將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入生殖細胞或體細胞以起到對遺傳病及其他疾病的治療作用的新型治療方法。對遺傳病進行基因治療可望從根本上糾正遺傳病的表型異常。

　?、倩蛑委煹幕静呗裕航?0 余年來，基因治療研究蒸蒸日上，提出了許多新思路、新設(shè)想，目前主要的策略有：

　　A、基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement)：這一策略的目的就是要將突變的基因在原位修復(fù)，而不影響其周圍其他基因的結(jié)構(gòu)和功能。其中原位修正針對基因的點突變或小范圍變異，擬通過特定方法對其定點修復(fù)。而原位替代，就想把有較大范圍變異的基因去除而換之以正常的基因。這一策略是最理想、最直接的對遺傳變異進行根治的方法，目前研究很多的哺乳動物細胞內(nèi)定點整合(同源重組)，給這種策略提供了理論和實驗依據(jù)，但至今未能真正用于人體試驗。

　　B、基因增強(gene augmentation 或gene complementation)：在不改變?nèi)毕莼虮旧淼那疤嵯?，將外源有功能的基因轉(zhuǎn)移到疾病細胞或個體基因組內(nèi)，使其表達以補償有病基因失去的功能。此策略是目前研究最多，也是最成熟的方法。

　　C、將反義基因或其他對抗異?；虮磉_產(chǎn)物的基因?qū)爰毎麅?nèi)，起到抑制作用，或稱基因抑制療法(gene inhibition therapy)或細胞內(nèi)免疫(intercellularimmunity)。

　?、诨蛑委煹募夹g(shù)要點在基因治療的諸多策略中研究最多、最成熟并應(yīng)用于臨床試驗的是基因增強的策略。整個研究過程通常包括臨床前研究和臨床研究(表6)。

　　A、疾病的選擇：目前基因治療首選的是單基因缺陷性疾病。選擇的基本條件常包括：

　　a、遺傳基礎(chǔ)比較明確，目的基因能在體外克隆。

　　b、基因表達不需精細調(diào)節(jié)，而且經(jīng)常開放，產(chǎn)物生理水平不高者更佳。

　　c、具有一定發(fā)病率，危害較大，尚缺乏其他有效治療措施者。

　　我國是開展基因治療研究較早的國家之一，復(fù)旦大學(xué)薛京倫等就是根據(jù)這些條件，選擇血友病作為研究對象，已取得了很好的結(jié)果，達到了世界先進水平。當(dāng)然，這些條件是限于現(xiàn)有的研究水平才提出的。

　　B、靶細胞的選擇：基因治療的靶細胞可分為兩大類：生殖細胞和體細胞。由此引出了生殖細胞基因治療和體細胞基因治療的分類。如果能對生殖細胞或早期胚胎細胞進行基因修復(fù)或替換、使基因缺陷得到校正，使遺傳病不但能在當(dāng)代得到治療，還能將新基因傳給下一代，也為人群減少1 個有害基因，是理想的遺傳病根治手段。但是，由于現(xiàn)代生物技術(shù)、理論的限制，以及生殖細胞基因操作涉及人類社會的倫理、道德和法律等多種因素，在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)只能進行動物試驗。1985 年美國政府就已規(guī)定，把基因治療的人體試驗限制在體細胞。已經(jīng)被用于作為靶細胞的有：造血干細胞、肝細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、淋巴細胞等。

　　C、基因轉(zhuǎn)移的載體和轉(zhuǎn)移方法：構(gòu)建合適的轉(zhuǎn)移并表達的載體和選擇高效的基因轉(zhuǎn)移方法是基因治療的關(guān)鍵，常用的載體有：逆病毒載體、質(zhì)粒載體和腺病毒載體，腺相關(guān)病毒載體，另外還有脂質(zhì)體載體。常用的基因轉(zhuǎn)移方法有4 大類型：

　　a、化學(xué)法：主要是磷酸鈣沉淀法。

　　b、物理法：常用電導(dǎo)和顯微注射法。

　　c、膜融合法：以脂質(zhì)體包裹法較好。

　　d、病毒法：主要指反轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移。

　　③基因治療的前景：基因治療概念的提出已有幾十年的歷史，只到了近10年，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)(特別是DNA 重組技術(shù))的發(fā)展，這一概念才得到有力的理論基礎(chǔ)和技術(shù)方法的支持，并得以付諸實施。1990 年，2 名腺苷脫氨酶(ADA)缺陷引起嚴重免疫缺陷的患者接受基因治療獲得成功，這標(biāo)志著基因治療的研究進入了一個新的階段。從此世界各國的生物醫(yī)學(xué)家，在各國政府部門及社會各種力量的大力支持下，全面展開了基因治療的研究。由原來針對單一的遺傳病發(fā)展到腫瘤、傳染病等多種疾病，提出了基因調(diào)控療法、基因抑制療法等新概念、新途徑。到1994 年上半年，已有100 多個臨床試驗方案獲準(zhǔn)實施，有的已取得很好的效果。當(dāng)然，基因治療發(fā)展的歷史還不長，要廣泛應(yīng)用于臨床還需大量的研究探索，尤其是以下幾方面的問題：

　　A、對更多遺傳病的分子基礎(chǔ)及基因表達調(diào)控機制更深入的了解，這是基因治療的基礎(chǔ)。

　　B、構(gòu)建更有效和安全地表達并轉(zhuǎn)移的載體。

　　C、更簡便有效的基因轉(zhuǎn)移方法的建立。

　　D、定點整合、原位修復(fù)系統(tǒng)等技術(shù)的完善。

　　E、更多更接近實際的動物模型(尤其是轉(zhuǎn)基因動物模型)的建立，這是基因治療臨床前試驗的必由之路。

　　F、體細胞基因治療、生殖細胞基因治療等的倫理學(xué)及相關(guān)的科技管理立法等方面的探討。

　　G、還需充分考慮基因治療可能存在的危害性，如插入突變導(dǎo)致的嚴重后果、缺陷病毒載體經(jīng)重組后恢復(fù)感染性的危害及外源基因轉(zhuǎn)入體內(nèi)的其他潛在危害等。總之，我們認為基因治療作為一種惟一從基因缺陷本身入手，可望徹底治療遺傳病新型治療途徑，有非常吸引人的前途，但仍需從基礎(chǔ)理論、技術(shù)方法及倫理道德等多方面進行深入廣泛的研究探索，才能適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，被人們所接受，真正成為人類防病治病的有效手段。

埃勒斯—當(dāng)洛斯綜合征(Ehlers-Danlos Syn-drome 簡稱 EDS)是一種累及結(jié)締組織的遺傳性疾病，主要臨床表現(xiàn)有皮膚彈性增加與脆弱，關(guān)節(jié)過度活動，易碰傷、紙狀瘢痕等。本病的診斷主要依據(jù)病史、體征結(jié)合病理檢查等來確診。具體檢查方法如下：

　　一、實驗室檢查

　　1、血液學(xué)檢查：多次消化道出血者，可有不同程度的貧血、血小板減少、某些凝血因子異常及束臂試驗陽性。

　　2、免疫學(xué)檢查：常見有IgA、IgG 或IgM 降低及E-玫瑰花結(jié)形成數(shù)降低。

　　二、輔助檢查

　　組織病理

　　表皮各層增厚、真皮彈力纖維增加，膠原纖維肥大，排列疏松、紊亂或呈渦輪狀，血管增多，管壁增厚，皮下脂肪減少，受傷處可見異物巨細胞及膠原纖維包囊。中心可有脂性假腫瘤。

　　X 線檢查

　　1、顯示：皮下有散在的小圓形鈣化結(jié)節(jié)，且兩側(cè)常呈對稱性排列，最常見于肢體伸側(cè)。下肢的結(jié)節(jié)可見于內(nèi)、外側(cè)，結(jié)節(jié)中心為透光區(qū)，四周環(huán)繞濃密陰影，也可為彌漫性或斑點狀鈣化。

　　2、肘、膝關(guān)節(jié)間隙增寬：半脫位或脫位，骨質(zhì)疏松，甚至可有肢端骨質(zhì)溶解。骨骼發(fā)育和顱骨骨化延遲。

　　3、骨骼其他異常：有尺骨莖突長，尺橈骨骨性聯(lián)合，第5 指近節(jié)指骨短，畸形足，多余齒，脊椎后凸以及各種胸部異常等。

　　4、心血管造影：可顯示主動脈狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、二尖瓣關(guān)閉不全、動脈主干自發(fā)性破裂、夾層主動脈瘤、動靜脈瘺及其他先天性心臟畸形。

本病主要表現(xiàn)為皮膚松弛，尤其在大皺襞處可見松弛的皮膚明顯懸垂或早老現(xiàn)象，一般無關(guān)節(jié)活動過大。此癥皮膚用手捏起再放松時，其回縮力很差。本病患者在飲食上應(yīng)注意：

　　一、可以多攝入一些富含鋅類的食物，對潰瘍創(chuàng)面的愈合有很大的幫助，比如說：牡蠣，動物肝臟，瘦肉，蛋類，花生，核桃等。

　　二、合理的飲食，埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征的飲食應(yīng)該注重營養(yǎng)的均衡調(diào)配，每天食用必要的魚和肉等，還可以吃一些新鮮的蔬果，特別是富含維生素C的食物，例如橙子。這類食物雖然在入口的時候會刺激到潰瘍創(chuàng)面，但能夠促進其愈合的速度。

　　三、在日常飲食過程中，埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征的飲食可以多吃一些易消化吸收的食物，比如說：豆制品，雞蛋等，這樣能夠減輕患者在進食過程中所承受的痛苦。

　　四、埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征患者的飲食應(yīng)該多吃富含豐富維生素B1、B2的食物，對口腔病的愈合很有幫助。因此，足量的攝入新鮮的蔬菜和水果，像番茄、茄子、胡蘿卜、白菜、菠菜等。

埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征又稱先天性結(jié)締組織發(fā)育不全綜合征，指有皮膚和血管脆弱，皮膚彈性過強關(guān)節(jié)活動過大3大主癥的一組遺傳性疾病。治療以高蛋白飲食，大量維生素E、硫酸軟骨素效果較好。無中醫(yī)辨證治療方法。