1、發(fā)病原因

　?、瘛笮蛯儆诔Ｈ旧w隱性遺傳病，是嬰兒期最常見的致死性遺傳病。第Ⅳ型為常染色體隱性、顯性和X連鎖隱性等不同遺傳方式。

　　2、發(fā)病機(jī)制

　　SMA的病因和發(fā)病機(jī)制一直是神經(jīng)病學(xué)研究中的一個(gè)難題。近幾年來在SMA基因定位的研究方面取得了很大進(jìn)展。1995年，不同研究小組分別報(bào)道了3個(gè)SMA候選基因。法國Lefebvre等在5q13.1區(qū)域發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動神經(jīng)元生存(survivalmotorneuron，SMN)基因，全長約20kb，含8個(gè)外顯子，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物約1.7kb，編碼294個(gè)氨基酸，功能未知。在一條染色體上該基因具有兩個(gè)拷貝，二者間有5個(gè)堿基的差別，在端粒側(cè)稱SMNt，著絲粒側(cè)稱SMNc。研究表明，SMNt第7、8號外顯子在98.6％SMA患者中純合缺失或截?cái)?，?.4％患者有小缺失或點(diǎn)突變，這強(qiáng)烈支持SMN是SMA重要的決定基因。隨后Roy等在5q13區(qū)域另克隆到神經(jīng)細(xì)胞凋亡抑制蛋白(neuronalapoptosisinhibitoryprotein，NAIP)基因，有16個(gè)外顯子，全長70kb，編碼1232個(gè)氨基酸。45％SMA-Ⅰ型和18％SMAⅡ、Ⅲ型患者存在NAIP基因第5、6號外顯子缺失，而2％的正常對照亦缺失5、6號外顯子，提示NAIP基因亦與SMA協(xié)發(fā)病相關(guān)。至于成年型SMA，僅部分發(fā)現(xiàn)有SMN基因的缺失，提示與兒童型SMA有相似的基因改變，但大部分患者的基因定位尚未確定，發(fā)病機(jī)制未明。

　　病理變化主要位于脊髓前角，其運(yùn)動細(xì)胞明顯減少，呈退行性變，殘留的神經(jīng)細(xì)胞呈固縮、核溶解，脊髓前根軸突變細(xì)，軸突外周細(xì)胞腫脹。腦干運(yùn)動神經(jīng)核變性，以面神經(jīng)、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)多見。肌肉病理檢查見下述輔助檢查部分。

　　不同類型SMA的癥狀體征可以是本病表現(xiàn)，也可以看作本病并發(fā)癥(參見上述臨床表現(xiàn))。另外，應(yīng)注意繼發(fā)的肺部感染、尿路感染、褥瘡等。脊髓性肌萎縮患者由于肌肉萎縮、肌無力而長期臥床，易并發(fā)肺炎、褥瘡等，加之大多數(shù)患者出現(xiàn)延髓麻痹癥狀，給患者生命構(gòu)成極大的威脅。脊髓性肌萎縮患者除請醫(yī)生治療外，自我調(diào)治十分重要。

　　1、SMA-Ⅰ型

　　亦稱Werdnig-Hoffmann病，約1/3病例在宮內(nèi)發(fā)病，其母親可注意到胎動變?nèi)酰霐?shù)在出生1個(gè)月內(nèi)起病，幾乎所有病例均在5個(gè)月內(nèi)發(fā)病，發(fā)病率約為1/10000出生嬰兒，男女發(fā)病相等，多于出生后不久即表現(xiàn)肌張力低下，肌無力以四肢近端肌群受累為主，軀干肌亦無力，患兒吸吮及吞咽力弱，哭聲低微，呼吸淺，可出現(xiàn)胸廓反?；顒?，翻身及抬頭困難，腱反射消失，觸診可發(fā)現(xiàn)四肢肌萎縮，但常被皮下脂肪掩蓋，眼球運(yùn)動正常，括約肌功能正常，可見舌肌萎縮和束顫，10％病例可有關(guān)節(jié)畸形或攣縮，本型預(yù)后差，約95％死于出生后18個(gè)月。

　　2、SMA-Ⅱ型

　　發(fā)病較SMA-Ⅰ型稍遲，通常于1歲內(nèi)起病，極少于1～2歲起病，發(fā)病率與SMA-Ⅰ型相似，嬰兒早期生長正常，但6個(gè)月以后運(yùn)動發(fā)育遲緩，雖然能坐，但獨(dú)站及行走均未達(dá)到正常水平，1/3以上患兒不能行走，20％～40％患兒10歲以前仍具行走能力，多數(shù)病例表現(xiàn)嚴(yán)重肢體近端肌無力，下肢重于上肢，而呼吸肌，吞咽肌一般不受累，有1/3病例面肌受累，50％以上病例可見舌肌及其他肌肉纖顫，腱反射減弱或消失，本型具有相對良性的病程，多數(shù)可活到兒童期，個(gè)別活到成年。

　　3、SMA-Ⅲ型

　　又稱Kugelberg-Welander病，一般于幼兒期至青春期起病，而多數(shù)于5歲前起病，起病隱襲，表現(xiàn)為進(jìn)行性肢體近端肌無力和萎縮，早期大腿及髖部肌無力較顯著，以致病孩行走呈鴨步，登梯困難，逐漸累及肩胛帶及上肢肌群，腦神經(jīng)支配的肌群通常未受累及，但可出現(xiàn)面肌，軟腭肌無力，眼外肌正常，約1/4病例伴發(fā)腓腸肌假性肥大，此幾乎均見于男性患者，半數(shù)患者早期可見肌束顫動，弓形足亦可見到，腱反射減弱或消失，感覺正常，本型預(yù)后良好，尤其是女性患者，生存期通常能達(dá)到成年，許多患者能有正常壽命，表現(xiàn)較嚴(yán)重病例往往為男性患者，本型血清CPK可有不同程度增高，EMG除呈神經(jīng)源性改變外尚可與肌源性損害混雜存在，因此須注意與肌營養(yǎng)不良癥鑒別。

　　4、SMA-Ⅳ型

　　統(tǒng)稱成年型SMA，發(fā)病年齡為15～60歲，多見于35歲左右，起病和進(jìn)展均較隱襲，但亦有呈進(jìn)行性加重或相對靜止的病例報(bào)道，本型預(yù)后相對良好，行走能力常可保持終生，發(fā)病率小于0.5/10萬，本型中約1/3病例呈常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為近端肌無力，進(jìn)展速度稍快，約5年后喪失跑步能力，尚有常染色體隱性遺傳類型，則一般表現(xiàn)更加良性病程，另一種類型為X-連鎖隱性遺傳，又稱脊髓腦干型SMA(Kennedy病)，其發(fā)病年齡不等，但常于40歲前發(fā)病，早期表現(xiàn)痛性肌痙攣，可先于肌無力前數(shù)年出現(xiàn)，近端肌無力常從下肢開始，逐漸波及肩胛帶肌，面肌及延髓支配諸肌，下面肌及舌肌可見束顫，數(shù)年后可出現(xiàn)吞咽困難及吶吃，約50％病例合并一些內(nèi)分泌功能障礙，表現(xiàn)男性乳房女性化及原發(fā)性睪丸病變。

　　防止患兒出生是預(yù)防本病的最有效方法。如果有可疑新生兒顱內(nèi)出血者通常是由于維生素K1缺乏導(dǎo)致，所以新生兒出生后應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)的維生素K1注射。新近國內(nèi)有學(xué)者聯(lián)合應(yīng)用PCR-SSCP、PCR-限制性酶切及連鎖分析法進(jìn)行SMA的產(chǎn)前基因診斷，其準(zhǔn)確率和成功率較高，值得進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

　　1、血清CPK

　　SMA-Ⅰ型血清CPK均為正常，Ⅱ型偶見增高，其CPK同工酶MB常有升高，Ⅲ型CPK水平常增高，有時(shí)可達(dá)到正常值10倍以上，且同工酶變化以MM為主；一般CPK常隨著肌肉損害的發(fā)展而增加，至晚期肌肉嚴(yán)重萎縮時(shí)，CPK水平才開始下降。

　　2、基因診斷

　　對于兒童型SMA，一般可通過PCR方法擴(kuò)增SMNt基因的7，8號外顯子并結(jié)合單鏈構(gòu)象多態(tài)分析(SSCP)或應(yīng)用：DraI，DdeI作SMNt基因7，8號外顯子酶切圖譜分析進(jìn)行診斷。

　　3、CT肌肉掃描

　　此有助于SMA與各型肌營養(yǎng)不良的鑒別，SMA呈現(xiàn)不完整輪廓的彌散性低密度改變，肌組織反射喪失；而肌營養(yǎng)不良則表現(xiàn)大量低密度損害，全部肌肉均受累，一般假性肥大在SMA患者中很少見。

　　4、電生理檢查

　　EMG可反映4種主要類型SMA的嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況，但其異常改變相似，包括纖顫電位和復(fù)合運(yùn)動單位動作電位(MUAPs)的波幅和時(shí)限增加以及干擾相減少，在SMA-Ⅲ，Ⅳ型病例中，有時(shí)可見神經(jīng)源性和肌源性電位，混雜存在于同一肌肉，在CPK水平增高者肌源性MUAPs可更明顯，某些SMA-Ⅲ型病例，肌活檢呈神經(jīng)源性損害，而EMG卻表現(xiàn)肌源性損害，提示EMG與臨床特征可不一致，各型SMA均見纖顫電位及正銳波，但在SMA-Ⅰ型更明顯，見于所有患者，而SMA-Ⅲ型僅見60％，束顫電位在SMA-Ⅰ型約20％陽性，而Ⅲ型則有50％陽性，SMA-Ⅰ型的一個(gè)獨(dú)特表現(xiàn)，即在肢體放松時(shí)，可見到5～15Hz的MUAPs自發(fā)性發(fā)放，隨意運(yùn)動時(shí)，各型SMA均見干擾相減少，尤其在SMA-Ⅰ型，僅呈單純相，這是運(yùn)動單位喪失的證據(jù)，在SMA-Ⅲ，Ⅳ型的較晚期病例，可見到類似于肌源性損害的低波幅多相電位，這與肌活檢提示的繼發(fā)性肌源性改變相符。

　　5、病理檢查

　　肌肉活檢對確診SMA具有重要意義，其病理表現(xiàn)特征是具有失神經(jīng)和神經(jīng)再支配現(xiàn)象，各型SMA亦有不同的肌肉病理特點(diǎn)。

　　脊髓性肌萎縮應(yīng)注意飲食營養(yǎng)的均衡，適當(dāng)多吃些富含蛋白質(zhì)和維生素的食物。對于吞咽困難的患者只能吃流食，要求制作要精細(xì)，以利于吞咽和消化吸收。

　　脊髓性肌萎縮保健方面可以配合中藥和理療、針灸等治療方法，同時(shí)進(jìn)行功能訓(xùn)練，可以有效控制病情的發(fā)展。

　　1、治療

　　目前尚無治療本病的特效方法。支持和對癥治療是本病的主要療法。應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)，注意提高機(jī)體抵抗力，積極預(yù)防呼吸道感染?？膳浜侠懑煛⑨樉?、按摩以及被動運(yùn)動等方法，進(jìn)行運(yùn)動功能鍛煉并防止肢體攣縮。近年來，國外曾有應(yīng)用神經(jīng)干細(xì)胞治療SMA的動物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，根據(jù)他們的觀察結(jié)果表明，移植的干細(xì)胞可移行至受損的神經(jīng)元區(qū)域，部分已分化為神經(jīng)元。下一步將逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這將給本病的治療帶來新的希望。

　　2、預(yù)后

　　本病多數(shù)預(yù)后不良。SMA-Ⅰ型預(yù)后最差，約95％死于出生后18個(gè)月。SMA-Ⅱ型具有相對良性的病程，多數(shù)可活到兒童期，個(gè)別活到成年。SMA-Ⅲ型預(yù)后良好，尤其是女性患者。生存期通常能達(dá)到成年，許多患者能有正常壽命。表現(xiàn)較嚴(yán)重病例往往為男性患者。SMA-Ⅳ型預(yù)后相對良好，行走能力常可保持終生。慢性不對稱型SMA自然病程較長，甚至超過30年。