老年多發(fā)性骨髓瘤（MM）是怎么引起的，現(xiàn)簡述如下：

　　多發(fā)性骨髓瘤的病因目前尚不清楚，可能的發(fā)病危險(xiǎn)因素有電離輻射和某些化學(xué)品的應(yīng)用，如殺蟲劑和除草劑等。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)電離輻射是最有證據(jù)的MM危險(xiǎn)因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌電離輻射的主要靶位。在原子彈爆炸后的較大劑量輻射幸存者中，經(jīng)過長期潛伏后，MM的發(fā)病增加，而放射線工作者的MM發(fā)生與長期低劑量受照射有關(guān)，MM的發(fā)生危險(xiǎn)較正常人群增加2倍。

　　化學(xué)品如殺蟲劑、苯和其他有機(jī)溶劑與MM發(fā)病亦有一定的關(guān)系，吸煙、飲酒現(xiàn)認(rèn)為與MM發(fā)病無關(guān)。

　　已有雙胞胎和家庭MM發(fā)病的報(bào)道，但尚無證據(jù)證明MM是一種遺傳性疾病。現(xiàn)許多研究集中于HLA(human leukocyte antigen，人類白細(xì)胞抗原)、染色體異常、癌基因和與MM有關(guān)的環(huán)境變化上，有研究表明HLA-B5，HLA-C點(diǎn)的一些抗原，如：HLA-CS、C2也可能與MM有關(guān)。在染色體異常方面，較有特異性的14q+的異常，約占MM病的32％，其他一些染色體異常均為非特異性。另外，癌基因如N-ras、c-myc等的激活，以及抑癌基因如Rb、P53等缺陷或丟失與MM的發(fā)病有一定的關(guān)系，尤其是近年來對(duì)抗凋亡的基因bcl-2的研究，使對(duì)MM的發(fā)病有了進(jìn)一步的了解。

　　免疫系統(tǒng)的慢性抗原刺激如細(xì)菌、病毒感染等在MM發(fā)病中可能起重要作用，但各種研究結(jié)果不一致，需做進(jìn)一步的流行病學(xué)研究。在AIDS高危人群中亦有MM發(fā)病的報(bào)道，但兩者的關(guān)系不清。

　　老年多發(fā)性骨髓瘤的并發(fā)癥有貧血、感染、高鈣血癥、腎功能衰竭等。

　　急性腎功能衰竭系因多種疾病致使兩腎在短時(shí)間內(nèi)喪失排泄功能，簡稱急性腎衰。慢性腎功能衰竭是由各種病因所致的慢性腎病發(fā)展至晚期而出現(xiàn)的一組臨床癥狀組成的綜合證。

　　高鈣血癥是血鈣過高的現(xiàn)象，屬于鈣代謝紊亂。當(dāng)成人血鈣大于2.75mmol/L(11mg/dl)即為高血鈣，正常值為2.2~2.75mmol/L，不同醫(yī)院血鈣化驗(yàn)參考值有小的差異，也有血鈣超過2.6mmol/l(10.5mg/l)，正常值為2.0~2.55mmol/L，確定為高鈣血癥。

　　老年多發(fā)性骨髓瘤的癥狀有哪些？簡述如下。

　　1、骨痛

　　是本病最常見的癥狀，發(fā)生率占70％～80％，腰背部和肋骨痛為最多，可因活動(dòng)而加劇，持續(xù)性局部痛或壓痛提示可能有病理性骨折，溶骨損害多見于椎骨、顱骨、肋骨、鎖骨、肩胛骨及骨盆，X線表現(xiàn)為多發(fā)性穿鑿樣損害，骨質(zhì)稀疏與病理性骨折。

　　本病的骨質(zhì)破壞很少伴有新骨形成，故放射性核素骨掃描的檢出率低，若有骨痛癥狀而X線無異常的患者，可進(jìn)行CT或磁共振影像檢查，有助于提高檢出率，溶骨損害可能致高鈣血癥，骨髓瘤浸潤骨質(zhì)明顯時(shí)可能局部隆起，形成腫塊。

　　2、免疫缺陷

　　本病的感染發(fā)病率明顯增高，常見的病源菌包括肺炎球菌、葡萄球菌、大腸埃希桿菌及流感嗜血桿菌，免疫缺陷的機(jī)制是多方面的。病毒感染也有所增多，常見的有帶狀皰疹。

　　3、腎臟損害

　　90％的患者可出現(xiàn)蛋白尿，特點(diǎn)為不伴高血壓，幾乎全為輕鏈，僅含少量白蛋白，用免疫電泳或免疫固定電泳檢測(cè)本周蛋白尿的陽性率為80％，約有50％患者診斷時(shí)有血清肌酐含量升高，上海市綜合分析130例多發(fā)性骨髓瘤，其中伴有不同程度的腎臟損害者共86例，占66.2％，有32例系慢性腎功能不全，急性腎功能不全的發(fā)生率為1％～2％，可發(fā)生在腎功能正常的情況下，促發(fā)因素有脫水、急性感染、靜脈腎盂造影、高血鈣以及應(yīng)用腎毒性藥物。

　　4、單克隆免疫球蛋白(M-蛋白)

　　血清蛋白電泳顯示M峰者約占80％，可能是最早發(fā)現(xiàn)的異常，10％表現(xiàn)為低丙種球蛋白血癥，10％電泳無異常發(fā)現(xiàn)。

　　5、貧血和血小板減少

　　80％的本病患者可伴貧血，一般為正細(xì)胞正色素性，也可出現(xiàn)血小板減少，貧血和血小板減少系由于正常骨髓被增生的瘤細(xì)胞所替代，但二者不成比例，迄今未證實(shí)造血抑制物的存在，近期研究提示骨髓瘤貧血患者的紅細(xì)胞生成素水平明顯低下，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成不良，給予重組人紅細(xì)胞生成素治療有效，粒細(xì)胞減少極為少見；凝血障礙可因血小板功能不良或M-蛋白與凝血因子的相互作用所致。

　　6、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀僅見于少數(shù)患者

　　如脊髓壓迫所致的癱瘓，神經(jīng)根疼痛及排便障礙；淀粉樣變浸潤周圍神經(jīng)引起腕管綜合征；高黏滯度導(dǎo)致頭痛、無力、視力障礙及視網(wǎng)膜病變。

　　7、其他

　　若M-蛋白形成冷球蛋白，則可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、循環(huán)障礙及壞疽，淀粉樣變的發(fā)生率我國僅占7％左右，表現(xiàn)為巨舌、心臟擴(kuò)大心功能不全、心律失常、腎功能不全，淋巴結(jié)或肝脾腫大均不多見。

　　多發(fā)性骨髓瘤在老年中發(fā)病率較高，具體病因不十分清楚，但有許多危險(xiǎn)因素需要預(yù)防，以降低發(fā)病率。

　　1、電離輻射是最重要的危險(xiǎn)因素。例：在日本廣島原子彈爆炸區(qū)的幸存者幾乎1/3的人以后死于多發(fā)性骨髓瘤。應(yīng)對(duì)核設(shè)施及一些放射性物質(zhì)嚴(yán)密防護(hù)，防止泄漏。

　　2、環(huán)境因素大氣中的有害氣體，接觸苯及有機(jī)溶劑的生活、工作環(huán)境均為本病的高危因素。

　　3、某些慢性炎性刺激，會(huì)導(dǎo)致B-淋巴細(xì)胞的增殖變異或突變，導(dǎo)致發(fā)病。故應(yīng)積極控制感染，提高機(jī)體的免疫能力，及時(shí)清除外來的抗原。

　　老年多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)該做的檢查簡述如下。

　　一、周圍血象

　　貧血一般為中度，屬正常細(xì)胞，正常色素型，可見紅細(xì)胞大小不一，血中可有少量幼粒、幼紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板早期多正常，淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞稍增多，晚期常有全血細(xì)胞減少，多系骨髓浸潤和化療藥物抑制的結(jié)果，由于血漿球蛋白顯著增高，涂片上紅細(xì)胞常排列成緡錢狀，紅細(xì)胞沉降率顯著增快，魏氏法可高達(dá)100～150mm/h，此在其他疾病少見，并為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血型鑒定帶來困難。

　　二、骨髓檢查

　　具有特異診斷的意義，在疾病初期，骨髓病變可呈局灶性、結(jié)節(jié)性分布，因此，一次檢查陰性不能排除本病，宜作多部位穿刺，由于胸骨易累及，必要時(shí)胸骨穿刺應(yīng)是重要診斷步驟，在骨壓痛或X線片發(fā)現(xiàn)有病變的部位穿刺，陽性機(jī)會(huì)較多，骨髓有核細(xì)胞多呈增生活躍或明顯活躍，當(dāng)漿細(xì)胞在10％以上，伴有形態(tài)異常，應(yīng)考慮骨髓瘤的可能，骨髓瘤細(xì)胞雖與漿細(xì)胞相類似，但細(xì)胞大小形態(tài)不一，成熟度也不同，直徑一般為15～30μm，圓形至橢圓形；核直徑為5～7μm大小，偏于一旁，有1～2個(gè)核仁，核染色質(zhì)較細(xì)致、疏松，極少排列成輪軸樣，核周圍淡染環(huán)多消失，胞質(zhì)豐富或中等量，呈嗜堿性，深藍(lán)色，不透明的泡沫狀，有的漿內(nèi)可有少量嗜苯胺藍(lán)顆粒，嗜酸球狀包涵體(russell體)，大小不等的空泡(如桑葚狀細(xì)胞，morulacell或Mottcell)或棒狀大小體，如果細(xì)胞質(zhì)內(nèi)充滿大而淺藍(lán)色空泡，并具有立體感，則稱為葡萄狀細(xì)胞(grapecell)，在IgA的骨髓瘤中還可見到火焰狀漿細(xì)胞和貯積細(xì)胞(thesaurismosis)，胞質(zhì)多而呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并可見到2個(gè)核，3個(gè)核及少數(shù)多核的骨髓瘤細(xì)胞，骨髓瘤細(xì)胞在涂片中分布不均勻，常成小堆集積。

　　少數(shù)患者骨髓穿刺困難，因?yàn)楣撬杞M織呈膠凍狀，黏滯度很大，且由于骨髓組織中夾雜有瘤細(xì)胞極度增生及造血細(xì)胞貧乏的區(qū)域，如果穿刺針恰好位于增生不良的地區(qū)，即不易取得骨髓組織。

　　電鏡下發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞的粗糙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)十分豐富，具有多形性；核糖體普遍減少，高爾基體發(fā)達(dá)；線粒體一般較大，數(shù)目增多，嵴高而膨脹，骨髓瘤細(xì)胞胞質(zhì)中含有很多形態(tài)變異的有界膜的包涵體，細(xì)胞核內(nèi)可見有單層膜包圍的包涵體，或細(xì)絲狀平行排列的棒束狀小體，可能系貯藏蛋白的堆積。

　　三、異常球蛋白

　　1、高球蛋白血癥和M蛋白出現(xiàn)：約95％的患者，血清總蛋白超過正常，球蛋白增多，白蛋白正?；驕p少，白/球蛋白比例倒置，在紙上或醋酸纖維薄膜電泳上可見一異常電泳圖形，即M球蛋白。其主要為一染色濃而密集的單峰突起的免疫球蛋白區(qū)帶，少數(shù)有雙峰，可與正常人多株細(xì)胞免疫球蛋白淡染均勻圖形相區(qū)別。在紙上電泳分析中，單克隆IgG型M球蛋白移動(dòng)速度可與γ蛋白相等，單克隆IgA型在β區(qū)，單克隆IgM，IgE型在γ與β區(qū)之間，由于正常IgD和IgE濃度都很低，它們的單克隆免疫球蛋白要超正常濃度10倍以上，電泳中才出現(xiàn)單株峰移動(dòng)在γ或β區(qū)，應(yīng)用免疫電泳。

　　2、本周(凝溶)蛋白：本周蛋白是多余輕鏈所構(gòu)成，分子量小，可通過腎小球膜而從尿中排出，50％～80％的骨髓瘤患者可陽性，當(dāng)尿液逐漸加溫至45～60℃時(shí)，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點(diǎn)時(shí)重新溶解；再冷至60℃以下則又出現(xiàn)沉淀，蛋白電泳可在β區(qū)或介于β與γ區(qū)之間出現(xiàn)1～2條本周蛋白區(qū)帶，本周蛋白來自血液，由于尿中大量漏出。所以在血清蛋白電泳中反而不能測(cè)得波峰，在本病初期，本周蛋白常間歇出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)，故本周蛋白陰性，不能排除本病，應(yīng)反復(fù)查尿，最好查24h尿或?qū)⒛蛞簼饪s300倍，方可提高本周蛋白檢測(cè)陽性率。此外，本周蛋白并非本病所特有，如慢性白血病、骨骼轉(zhuǎn)移癌、多發(fā)性肉瘤、紅細(xì)胞增多癥、老年性骨質(zhì)軟化癥以及纖維囊性瘤等，亦可呈現(xiàn)陽性反應(yīng)。

　　四、影像學(xué)檢查

　　多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于脊柱、肋骨、顱骨、胸骨和骨盆等含紅骨髓的部分，為成年人造血最活躍之處，所以脊柱累及的機(jī)會(huì)最多，長骨如股骨和肱骨的近端，通常僅在晚期時(shí)受累，膝和肘以下累及者很罕見，約10％患者骨骼可有X線陽性發(fā)現(xiàn)。

　　老年多發(fā)性骨髓瘤一般飲食宜清淡，選用能抑制骨髓過度增生的食品，如海帶、紫菜、裙帶菜、海蛤、杏仁。對(duì)癥選用抗血栓、補(bǔ)血、壯骨和減輕脾腫大的食品，如桃仁、李子、蛤、統(tǒng)魚、韭菜、山植、海蜇、龜甲、鱉肉、牡斷、核桃、豬肝、蜂乳、芝麻、花生甲魚、泥鰍、海鰻。戒禁煙酒，忌食肥甘厚味以及生冷、辛辣之品，以杜絕生疾之源，可適當(dāng)飲用牛奶。有腎功能損傷者，還應(yīng)采用低鹽飲食。若并發(fā)真性細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥時(shí)，應(yīng)加食花生、葡萄等增加凝血功能的食品。

　　老年多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，簡述如下。

　　一、治療

　　常規(guī)治療約90％的患者需采取積極治療，10％表現(xiàn)為病情緩慢，歷經(jīng)多年無進(jìn)展，不需立即治療。治療包括2個(gè)方面，一是支持療法，二是全身化療。

　　1、支持療法

　　疾病活動(dòng)期應(yīng)多飲水，每天2～3L，保持尿量>1500ml/d，有利于輕鏈、鈣、尿酸的排泄，有高鈣血癥者應(yīng)緊急處理，可用腎上腺皮質(zhì)激素及靜脈輸注生理鹽水，促進(jìn)鈣的清除，有效的化療也可降低血清鈣的水平，如以上方法無效，可用骨膦、降鈣素及硝酸鎵?；熎陂g配合用別嘌醇300mg/d以治療高尿酸血癥。

　　貧血的糾正，可酌情輸注壓積紅細(xì)胞及合并使用雄性激素，根據(jù)病情需要補(bǔ)充鐵劑、葉酸或維生素B12，但療效有限，伴有紅細(xì)胞生成素水平低下者，可應(yīng)用紅細(xì)胞生成素，化療有效的病例血紅蛋白可隨之上升。

　　血漿置換用于高黏滯綜合征或急性腎功能不全，由于M-蛋白的減少致使腎功能改善。慢性透析應(yīng)在取得化療反應(yīng)后開始，積極控制感染至關(guān)重要，因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。出現(xiàn)下肢神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、嚴(yán)重背痛、排便障礙者，應(yīng)急行脊髓造影及磁共振影像以明確診斷，若能在發(fā)生癱瘓前及時(shí)診斷，早期放療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或能恢復(fù)。

　　2、全身化療

　　凡屬Ⅱ、Ⅲ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需進(jìn)行化療。標(biāo)準(zhǔn)的化療方案是烷化劑氧芬胂(馬法蘭)加潑尼松(強(qiáng)的松)(MP方案)間歇脈沖式應(yīng)用，服藥4～7天，間歇4～6周。

　　聯(lián)合化療至20世紀(jì)70年代初引入，M2方案被國內(nèi)外臨床醫(yī)生廣泛采用，有效率達(dá)87％。Goldie等提出交替使用不同作用方式組成的聯(lián)合方案VMCP/VBAP。目前認(rèn)為聯(lián)合化療作為誘導(dǎo)緩解優(yōu)于MP方案，提高了緩解率及明顯減少耐藥細(xì)胞數(shù)量，然而遺憾的是并未觀察到生存期的延長。

　　VAD是復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤最好的治療方案，有效率70％。對(duì)原發(fā)耐藥者可能有效。

　　二、預(yù)后

　　不經(jīng)治療的進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤患者的中位生存期為6個(gè)月，顯然化療可明顯延長生存期，提高生活質(zhì)量。有關(guān)預(yù)后因素已進(jìn)行了大量的研究，肯定臨床分期、免疫分型、貧血、腎功能不全等與預(yù)后有關(guān)。近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是單一最可靠的預(yù)后因素，β2微球蛋白>4mg/ml者，生存期僅為12月，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)為原漿細(xì)胞型，外周血檢出骨髓瘤細(xì)胞，IL-6水平增高(C反應(yīng)蛋白升高)均與預(yù)后差有關(guān)。